간기능 검사법 (1)

간기능 검사법 (1)

특별한 질병을 가지고 있지 않은 일반인들을 대상으로 건강검진이 흔하게 행해지는 요즘에는 간기능검사에 대한 관심이 점점 더 커져가고 있다. 간단하게 검사할 수 있고 검사비도 매우 저렴하여 간기능검사가 모든 건강검진에 포함되어있기도 하거니와, 간기능검사가 간의 기능뿐만 아니라 다른 장기의 기능이나 전반적인 건강상태를 파악하는데 중요한 지표로 이용될 수도 있기 때문이다.

전통적으로 시행하고 있는 간기능검사는 몇 가지 검사항목에 대해 간단히 검사한 후 그 결과를 단순히 숫자나 기호로 표시해서 알려주는 것에 불과하다. 그 의미가 무엇인지 모르는 사람들이 간기능검사 결과지를 받아보면 그저 글씨와 숫자가 빼곡하게 적힌 종이 쪽지에 불과할 수도 있다. 그러나, 간기능검사 결과를 제대로 분석할 수 있는 능력을 가지고 있는 사람들의 눈으로 보면, 간기능검사는 무엇과도 바꿀 수 없는 귀한 보물이다. 검사 결과에 대한 분석을 통해 수없이 많은 정보를 얻어낼 수 있기 때문이다. 그러므로, 환자의 진료를 담당하는 의료진은 물론이고 정기적으로 간기능검사를 받는 환자들 그리고 건강검진을 받을 때마다 간기능검사 결과에 대해 많은 궁금증을 가졌던 사람들 모두는 간기능검사에 대한 이해도를 높일 필요가 있다. 즉, 간기능검사를 적절하고 효율적으로 이용할 수 있는 능력을 키우는 일이 매우 중요하다.

간기능검사의 결과로 주어진 자료로부터 보다 정확하고 풍부한 정보를 얻어내기 위해서는 무엇보다 간기능검사에 포함된 다양한 항목들에 대해 심도 있는 이해가 선행되어야 할 것이다.

소위 ‘간기능검사’는 앞 장에서 기술한 간의 기능 모두를 빠짐없이 검사할 수 있는 방법은 아니다. 그리고, 간의 기능은 물론 간세포 괴사의 정도와 담즙정체에 관한 정보도 함께 얻을 수 있다는 점에서 문자 그대로 ‘간기능’만을 검사하는 방법은 아닌 셈이다.

간기능검사는 주로 간세포의 1) 제거 및 배설 능력 그리고 2) 합성 능력을 평가함은 물론 3) 간세포 괴사와 4) 담즙정체의 유무와 정도를 측정한다. 그러므로, 간기능검사 결과를 이해하고 해석함에 있어서 이 네 가지 주요 범주를 구분하여 평가하는 습관은 매우 중요하다.  (개요 1) 그 이유와 방법에 관해서는 다음에 자세히 기술하기로 한다.

간기능검사 방법은 매우 다양하다. 혈액검사, 소변검사, 대변검사와 같이 검체를 얻기 쉽고 검사 방법도 간단하며 시간이 적게 드는 검사가 있는가 하면, 비용이 많이 들고 방법이 복잡하며 최신 검사장비를 사용해야 하는 검사도 있다. 그러나, 이 책의 목적이 간단한 검사를 이용하여 보다 정확하고 풍부한 정보를 얻을 수 있는 능력을 배양하도록 하는데 있기 때문에, 가능하면 손쉽게 얻을 수 있는 검체를 이용하여 간단하게 검사할 수 있는 항목들을 효율적으로 이용할 수 있는 방법을 소개하는데 초점을 맞추고자 한다.

           이제 간기능검사의 구체적인 항목들에 대해 좀더 자세히 고찰해보기로 하자. 우선 지금까지 연구되고 시행되어온 검사항목들을 총괄적으로 설명하고자 한다. 그리고, 다음 단계로, 우리가 임상적으로 편리하게 이용할 수 있는 간기능검사 항목들을 취사선택하고자 한다. 그런 연후에, 가능한 한 손쉽게 얻을 수 있는 검체를 이용하여 이들 항목을 검사하고 그 결과를 분석함으로써 좀더 정확하고 풍부한 정보를 얻어내기 위한 훈련을 함께 해나가기로 하자.

1)      제거 및 배설 능력에 대한 검사

간세포의 기능 중에서 매우 중요한 부분을 차지하는 것이 제거, 해독 및 배설 능력이다. 이런 능력을 파악할 수 있도록 도와주는 간기능검사 항목은 혈청 빌리루빈, 소변 빌리루빈, 소변 우로빌리노겐 그리고 대변색의 변화, 등이다. 간의 제거 및 배설 능력은 간세포 손상의 정도가 비교적 경미한 시기부터 이상소견을 나타낼 수 있기 때문에, 이 범주의 검사 결과를 세밀하게 분석하면 간손상을 일으키는 질병의 초기에 진단의 단서를 발견할 수 있다. 특히, 간기능검사를 시행할 때 간과하기 쉬운 소변 빌리루빈이나 소변 우로빌리노겐 그리고 대변색의 변화, 등은 간손상의 초기에 많은 정보를 제공하는 검사항목이다. 그러므로, 이러한 검사 항목들을 꼼꼼히 분석하고 이상소견을 놓치지 않고 발견함으로써 간질환의 초기에 이를 진단하고 진행을 예방하는 일은 임상의사로서 갖추어야 할 매우 귀중한 기술이다.

조금 번거롭지만 비교적 정확하게 간세포의 제거 및 배설 능력을 반영하는 검사법으로 혈청 담즙산, 브롬설팔레인 제거능, 인도사이아닌 그린 제거능, 이미노피린 호흡 검사법 그리고 유당 제거능, 등이 있다. 이와 같은 검사법은, 검사 방법이 비교적 복잡하기 때문에 필요에 따라 선별적으로 사용되고 있다. 그러나, 여기서 이들 검사법의 검사 방법과 장단점에 대해 심도 있게 고찰한다면, 우리가 간의 제거 및 배설 능력에 대해 좀 더 깊이 이해할 수 있고 임상적으로 간기능검사를 폭넓게 적용하는데 도움이 될 것이다. (개요 2)

(1)  담즙 색소

가.  혈청 빌리루빈

인체에 존재하는 대부분의 빌리루빈은 파괴된 적혈구 속에 있던 혈색소(hemoglobin)로부터 생성된다. 즉, 70% 내지 80%의 빌리루빈이 적혈구 속 혈색소로부터 유리된 헴(heme)이 간이나 비장 등 망상내피계에서 대사되어 분해될 때 생성된다. 그리고, 나머지는 골수 속에 있는 적혈구계 세포들이나 시토크롬(cytochrome) p-450 등 간내 철분함유 효소들로부터 생성된다.

이렇게 생성된 빌리루빈은 물에 녹지 않다. 즉, 불용성 빌리루빈 상태이다. 이 상태를 우리는 간접형 혹은 비접합형 빌리루빈이라 부른다. 불용성인 간접형 빌리루빈이 혈액을 통해 운반되기 위해서는 수용성 형태로 변해야 한다. 죽, 혈액을 통해 운반되기 전에 혈액 속에서 알부민과 가역적으로 결합한다. 그런 연후에야 비로소 혈액을 통해 간으로 운반될 수 있다.

간에 도달한 빌리루빈은 간접 확산(passive diffusion) 기전으로 간세포 속으로 이동한다. (흡수, uptake) 간세포 속으로 이동한 빌리루빈은 운반(transport), 접합(conjugation)
그리고 배설(excretion)의 단계를 거친다. 일단, 예전에 Y단백질로 불리었던 리간딘(ligandin)과 결합하여 형질내 세망(endoplasmic reticulum)으로 운반된다. 여기서 빌리루빈은 글루쿠론산(glucuronic acid)과 접합함으로서 수용성으로 변한다. 이 상태의 빌리루빈을 우리는 직접형 혹은 접합형 빌리루빈이라 부른다. 접합형 빌리루빈은 담즙 세관(bile canaliculi)을 통해 담관으로 배설된다.

장관(intestine)으로 배설된 접합형 빌리루빈은 장내 세균이 함유하고 있는 베타 글루쿠로니다제(b-glucuronidase)에 의해 비접합형 빌리루빈으로 변하며 이는 다시 장내 세균에 의해 우로빌리노겐(Urobilinogen)으로 환원된다. 이들은 대부분 우로빌리노겐 혹은 우로빌린(urobilin) 형태로 대변을 통해 배설되지만 10% 내지 20%는 다시 흡수되어 문맥혈로 들어간다. 이 가운데 일부는 간에서 흡수되지 못하여 신장을 통해 소변으로 배설된다. 

병원 검사실에서 혈청 빌리루빈치는 반덴베르흐(van den Bergh) 반응법으로 측정한다. 메타놀 같은 가속물질 없이 검사하여 측정한 빌리루빈을 직접형 빌리루빈이라 하고 이는 혈청 속의 접합형 빌리루빈 농도를 반영한다. 전체 빌리루빈치는 메타놀 등 가속물질을 첨가하고 30분 후에 측정하며, 전체 빌리루빈치에서 직접형 빌리루빈치를 빼면 간접형 즉 비접합형 빌리루빈치가 된다. 정상인의 전체 혈청 빌리루빈치는 1.2 mg/dL 미만이고, 이중 30% 정도가 접합형이다.

요즈음에는 고성능 액체 크로마토그래피(liquid chromatography) 같은 검사법을 이용하여 혈청 빌리루빈의 여러 가지 구성 성분들이 좀 더 정확하게 측정되고 있다. 그러나, 임상적으로 이 방법을 이용하는 경우는 매우 드물다. 하지만, 이 검사법이 임상적으로 유용한 경우도 없지 않다. 이 검사법을 효과적으로 이용할 수 있는 경우들 중 중요한 한 가지는 혈청내 알부민결합형 빌리루빈의 측정이다.

알부민결합형 빌리루빈은 비접합형 빌리루빈이 혈청 알부민과 공유결합한 형태로서 반덴베르흐 반응을 보면 직접반응으로 검출되는 형태이다. 즉 비접합형 빌리루빈이지만 통상의 검사실 검사에서 접합형 빌리루빈으로 해석될 여지가 크다. 그런데, 혈청내 알부민결합형 빌리루빈은 담즙정체나 기타 간담도 질환에서 매우 중요한 의미를 갖는 물질이다. 간세포에서 접합형 빌리루빈의 배설이 원활치 않아 장기간 지속적으로 고빌리루빈혈증이 나타난 경우 혈청에서 알부민결합형 빌리루빈이 생성된다. 이런 상황에서는 빌리루빈이 알부민과 강하게 결합하기 때문에 혈청 알부민이 사라질 때까지 혈청내 빌리루빈은 제거되지 않는다. 즉, 빌리루빈이 혈액으로부터 제거되는데 시간이 많이 소요된다. 다시 말해, 일반적으로 혈청내 빌리루빈이 제거되는 반감기가 4시간인데 반해 알부민결합형 빌리루빈의 반감기는 12 내지 14일에 이른다. 그러므로, 접합형 고빌리루빈혈증 환자들의 일부에서 회복기에 고빌리루빈혈증이 남아있음에도 불구하고 소변내 빌리루빈이 검출되지 않는 것과 예상보다 혈청 빌리루빈치의 감소 속도가 늦는 것은 모두 이 시기에 혈청에 존재하는 빌리루빈이 알부민결합형 빌리루빈이기 때문이다.

간기능검사상 혈청 빌리루빈치가 상승한 경우, 우리는 1) 빌리루빈의 생성 속도가 빠르거나 2) 간세포의 빌리루빈 흡수, 접합 혹은 배설이 비정상이거나 3) 담도가 폐쇄되었거나 혹은 4) 파괴된 간세포 혹은 담도로부터 빌리루빈이 혈액으로 역류한 경우, 등을 감별해야 한다. 이들 중 빌리루빈의 생성 속도가 빠르거나 간의 흡수 및 접합 능력이 감소하면 특히 혈청내 간접형 빌리루빈이 증가하고 간세포의 배설 기능이 저하되거나 담도가 폐쇄 혹은 파괴되면 혈청내 직접형 빌리루빈의 증가가 두드러질 것이다. (개요 3)

나. 소변 빌리루빈

소변에서 빌리루빈이 검출되면 일단 간담도 질환이 존재함을 의심해야 한다. 비접합형 빌리루빈은 물에 녹지 않고 분자량이 매우 큰 알부민과 결합하여야만 비로소 혈액을 통해 이동할 수 있다. 그러므로, 비접합형 빌리루빈은 콩팥의 신사구체를 통과할 수 없으며 소변을 통해 배설되지 못한다. 따라서, 소변에서 검출되는 빌리루빈은 모두 접합형 빌리루빈이다. 즉, 간담도 질환이 있어 접합형 빌리루빈이 혈액으로 유리된 경우라야 소변에서 빌리루빈이 검출될 수 있다. 혈청 빌리루빈을 정밀하게 분석해 보면(반덴베르흐 반응에 의한 검사가 아니라), 정상인의 경우 혈청에 존재하는 빌리루빈은 모두 비접합형이기 때문에 소변 빌리루빈은 검출되지 않는다. 다시 말해, 간담도 질환이 있는 환자의 경우에만 혈청 내에 접합형 빌리루빈이 존재하고 소변 빌리루빈이 검출될 수 있다. 그러므로, 일단 소변에서 빌리루빈이 검출되었다면 간담도 질환을 가진 환자라고 할 수 있다.

소변 빌리루빈은 혈청 빌리루빈치가 정상인 경우에도 검출될 수 있어 간담도질환을 초기에 진단할 수 있는 검사법으로 사용될 수 있다. 또한, 앞에서 언급한 바와 같이, 혈청 빌리루빈치가 장기간 상승했던 환자들의 일부에서 그 값이 정상화하기 이전에 소변에서 빌리루빈이 검출되지 않을 수 있는데, 이는 혈청에 남아있는 빌리루빈이 모두 알부민결합형 빌리루빈이기 때문이다. (개요 4)

다. 소변 우로빌리노겐

소변 우로빌리노겐(*urobilinogen; 우로빌리노겐은 빌리루빈의 환원 과정에서 생성된 무색 부산물이다. 우로빌리노겐은 빌리루빈에 대한 세균의 작용에 의해 장에서 생성된다. 생성된 우로빌리노겐의 일부가 다시 흡수되어 간문맥을 경유해 간으로 운반되며 순환계를 통해 콩팥으로 배설된다.)은 장관(intestine)에서 재흡수한 빌리루빈을 간세포를 통해 모두 배설할 수 없는 상태가 되었을 경우 검출량이 증가하게 된다.

따라서, 다른 간기능검사 항목들이 정상인 경우에도 간세포의 기능장애를 알아낼 수 있는 예민한 지표가 된다. 알코올성 간손상, 대상성 간경변증 혹은 간의 악성 종양 환자에서 이용할 수 있으며, 발열에 의한 경미한 간기능 장애, 순환장애, 용혈성 질환이 있는 경우에도 임상적으로 유용하다.

급성 바이러스성 간염 환자에서 초기에 소변 우로빌리노겐이 나타나는 것은 간세포의 배설 기능에 장애가 있음을 의미한다. 한편, 황달이 최고조로 심해졌을 때에는 간에서 빌리루빈의 배설이 거의 없어지기 때문에 장관에서 우로빌리노겐도 생성되지 않고 그 결과로 소변 우로빌리노겐도 검출되지 않는다. 그러나, 회복기가 시작되면 간세포에서 다시 빌리루빈을 담도로 배설하기 때문에 우로빌리노겐이 소변에서 다시 검출되기 시작한다. 그리고, 간세포의 기능이 완전히 회복되면 우로빌리노겐의 소변을 통한 배설은 없어지거나 미미해진다. (개요 5)

담즙정체성 황달이 있는 환자의 소변에서는 우로빌리노겐이 검출되지 않는다. 또한, 악성 질환에 의해 담도가 완전히 막힌 경우에도 소변 우로빌리노겐이 검출되지 않는다. 그러나, 담석이나 담도 협착에 의해 담도가 부분적으로 막혔을 경우에는 소변내 우로빌리노겐이 간헐적으로 검출된다.

(2)  혈청 담즙산

일차 담즙산인 콜산(cholic acid)과 케노디옥시콜산(chenodeoxicholic acid)은 간세포에서 콜레스테롤로부터 생산되어 글리신 혹은 타우린과 접합한 후 담즙으로 배설된다. 이들 중 80% 내지 90%는 담낭에 저장되고 나머지는 장관으로 흘러 들어간다. 우리가 식사를 하면 담낭이 수축하게 되고 이에 따라 담즙산도 십이지장으로 배출되며 이들은 다시 장에서 재흡수된다.

일차 담즙산은 대장내 세균과 접촉하여 7-알파 탈수산화를 일으키고 그 결과로 이차 답즙산인 디옥시콜산(deoxycholic acid)과 리토콜산(lithocholic acid)이 생산된다. 삼차 담즙산인 우르소디옥시콜산(ursodeoxycholic acid)은 간에서 이차 담즙산으로부터 만들어진다.

정상적으로는 이와 같은 과정을 통해 혈청 담즙산의 농도가 시시각각으로 변하게 되는데, 식후에는 공복시의 2 내지 5배까지 그 양이 증가한다.

혈청 담즙산 농도를 유지하기 위해서는 간혈류, 간의 흡수 및 배설 능력 그리고 장관의 운동이 정상적이어야 한다. 이러한 요소들 중 어느 하나라도 비정상일 경우에는 혈청 담즙산 농도를 유지할 수 없다. 혈청 담즙산치의 상승은 간기능 장애를 진단하는데 매우 예민한 검사이지만 비특이적이라는 단점을 가지고 있다. 즉, 간세포 기능 이상 이외에도 다른 문제에 의해 이상소견이 나타날 수 있는 검사법이다.

급성 바이러스성 간염이나 만성 간질환 환자에서 혈청 담즙산 농도를 분석한 결과, 처음에 기대했던 만큼 예민하지는 못하였지만 혈청 알부민치나 프로트롬빈 시간보다 조기에 간기능 장애를 진단할 수 있었다. 그것은 이 검사법이 간세포의 기능뿐만 아니라 담즙의 배설 기능과 문맥-전신계 측부순환도 반영할 수 있는 검사법이기 때문이다.

질베르 증후군(Gilbert’s syndrome) 환자의 혈청 담즙산 농도는 정상이다. 담즙정체 환자의 혈청 담즙산을 분석해 보면 삼수산화산 대 이수산화산의 비가 증가된 반면, 간세포 부전증 환자에서는 그 비가 감소하고 케노디옥시콜산이 주담즙산으로 나타나는 특징이 있다.

(3)  브롬설팔레인 제거능

브롬설팔레인(Bromsulphalein; BSP)은 간에서 빠르게 제거되어 모두 담즙을 통해 배설된다. 그러므로, 고용량의 브롬설팔레인을 정맥을 통해 주사한 후 시간 경과에 따라 혈중 BSP 농도를 측정하면, 간세포의 제거, 해독 및 담즙을 통한 배설 능력을 종합적으로 평가할 수 있다. 체중 Kg당 5mg의 브롬설팔레인을 정맥을 통해 주사하고 일정 시간(보통 30분과 45분)이 경과한 후 반대편 팔에서 정맥혈을 채취하여 그 양을 측정하면 된다. 간세포의 기능이 저하되어 간세포의 배설 능력이 감소한 경우 혹은 담도 폐쇄가 존재하는 경우에 혈장 브롬설팔레인 농도가 장시간 상승되어 그 혈중 수치가 높게 측정된다. 혈중 브롬설팔레인 농도의 정상치는 30분과 45분에 각각 1.0 및 0.5 mg/dl 이하이다.

두빈-존슨(Dubin-Johnson) 고빌리루빈혈증이 의심되는 환자의 경우, 45분치보다 2시간치가 더 높게 나타나는 것(이차 상승)이 특징이다. 이런 환자에서는 처음에 혈중 브롬설팔레인을 정상적으로 흡수 제거하고 간세포내에서 접합한 후 다시 이를 혈액으로 유리(release)하기 때문이다.

이 검사는 간기능을 정량적으로 측정하는데 유용한 검사이나 방법이 복잡하고 비용이 많이 소요되며 때때로 브롬설팔레인의 부작용이 있을 수 있어서 요즘에는 잘 사용하지 않고 있다.

(4)  인도사이아닌 그린 제거능

인도사이아닌 그린(Indocyanine Green; ICG)은 간에서만 특이적으로 제거된다. ICG는 간세포내에서 접합반응 없이 배설되고 장간순환(enterohepatic circulation)도 하지 않는다. 

이 검사는 브롬설팔레인 제거능 검사보다 특이적이고 안전하지만 비용이 더 많이 소요된다. 그러므로, 임상에서 일상적으로 사용하기는 어려우나, 간절제술 같은 수술 전에 잔여 간기능을 예측하는데 혹은 간혈류를 연구하는데 유용하게 사용할 수 있는 검사이다. (개요 6)

(5)  아미노피린 호흡 검사법

방사성 탄소(¹⁴C) 표지 메틸(methyl)기를 가진 아미노피린(aminopyrine)을 투여하면 간의 다기능 산화효소계에 의해 탈메틸화 및 후속 대사 과정을 거쳐 호기(exhaled air)로 방사성 탄소 표지 이산화탄소가 배출된다. 다시 말해, 호기내 이산화탄소의 양은 혈액내 아미노피린의 제거능 즉 간의 다기능 산화효소계의 활성도를 나타내게 된다.

간기능이 저하된 환자에서는 아미노피린 호흡검사상 호기내 이산화탄소의 배출량이 감소하는데, 이는 혈청 알부민, 담즙산, 프로트롬빈 시간, 유산 제거능 혹은 브롬설팔레인 제거능, 등에 의한 간기능의 평가 결과와 일치함이 이미 잘 알려져 있다. 더욱이, 이 결과는 알코올성 간경변증 환자에서 간조직 생검 상의 간세포 괴사 및 염증 정도와도 일치하여 간기능 저하의 진단뿐 아니라 예후 판별과 치료효과 측정에도 임상적으로 이용할 수 있다는 사실이 입증되었다. 그러나, 이 검사에서 유의해야할 점은, 식이의 종류, 엽산 결핍증 여부 및 다른 약물의 복용 여부에 따라 그 결과가 영향을 받을 수 있다는 사실이다. 또한, 이 검사는 복잡하고 비용도 많이 소요되어 일반적으로 광범위하게사용하기에는 한계가 있다.

밤새 금식한 후에 1 내지 2 mCi의 방사성 탄소(¹⁴C) 표지 아미노피린을 경구로 투여한다. 그 후 30분 간격으로 4시간 후까지 호기를 채취하여 방사성 이산화탄소의 양을 측정한다. 처음 2시간 동안 측정한 호기내 방사성 이산화탄소 양의 투여량에 대한 비율이 임상적으로 가장 유용한 것으로 알려져 있는데, 정상인의 경우에는 6.6 +/- 1.3%의 값을 보이며 간세포 기능장애가 있는 경우에 이 값이 현저히 감소한다.

아미노피린 이외에 카페인, 갈락토오스 및 펜아세틴의 방사성 표지물을 이용하여 유사한 호흡검사를 시행할 수도 있다.

(6)  유당 제거능

유당(lactose) 제거능도 간세포의 기능을 정량적으로 진단하는데 이용할 수 있다. 유당은 약리학적으로 안전한 물질이고 충분한 양을 혈관으로 주사할 수 있는 장점이 있다. 이를 제거하는 과정에서 속도제한(rate-limiting) 단계는 갈락토오스 키나제(kinase)에 의한 인산화 과정이다. 간경변증이나 간세포 기능장애가 있는 환자에서는 이 과정에 해당하는 기능이 저하되어 있기 때문에 유당 제거능이 현저히 감소한다. 이 검사는 간세포 기능을 상당히 정확한 수준으로 반영하는 것으로 알려져 있다. 비슷한 원리를 응용하여 방사성 탄소 표지 유당을 이용한 호흡검사를 할 수도 있다.