비정상 간기능을 나타내는 전신 질환

제4장 비정상 간기능 소견을 나타내는 전신 질환

어떤 질환이 하나의 장기에만 국한해서 이상 소견을 나타내는 일은 흔치 않다. 인체의 장기는 인위적으로 구분한 것일 뿐 상호간에 유기적인 관계로 밀접하게 연관되어 있기 때문이다. 간질환 환자에서 나타나는 이상소견 역시 간에만 국한되지 않으며 타 장기에 많은 영향을 미치고 있음은 주지의 사실이다. 예를 들어, 바이러스성 간염은 간에 염증과 간세포 괴사를 일으킬 뿐만 아니라 신장, 관절 혹은 혈액에 영향을 미친다는 것은 이미 상식에 속한다.

마찬가지로, 간질환을 진단하고 감별함에 있어서 주로 간을 침범하는 질환들뿐 아니라 전신질환 혹은 타 장기의 질환들이 간에 미치는 영향들을 함께 고려하는 일은 매우 중요하다. 또한 전신질환이 다른 특이적인 징후 없이 간의 이상 소견만으로 발현한 경우 이 질환을 진단하는데 있어서 간기능 이상소견은 중요한 단서가 될 수도 있다. 

간에서는 많은 대사 작용이 일어난다. 특히 각종 호르몬들의 생산, 활성화 혹은 제거에 결정적인 영향을 미친다. 인슐린 같은 호르몬의 최종 작용이 일어나는 중요한 장소이기도 하다. 그러므로, 간질환이 내분비계의 이상을 동반하리라는 것은 쉽게 짐작할 수 있다. 또한 당뇨나 갑상선 질환이 있는 환자들의 간기능이 비정상적인 소견을 보일 수 있으리라는 사실도 유추할 수 있다.

간은 인체 내 각종 면역 작용에 의해 쉽게 손상을 받는 장기들 중 하나이다. 따라서 면역학적 변화가 있을 때 간 역시 임상적으로 어떤 변화를 나타낼 수 있다. 비록 대부분의 경우 이런 변화가 특이한 치료를 필요로 하지 않지만, 이와 같이 나타나는 변화는 간의 이학적 혹은 검사상 비정상 소견들을 감별하고 추적하는데 매우 중요한 단서를 제공할 수 수 있을 것으로 생각된다. 

간에 영향을 미치는 타 장기의 질환 혹은 전신질환들을 열거하자면 그 수를 이루 헤아릴 수 없을 만큼 방대하겠으나, 본 장에서는 임상적으로 드물지 않게 접하는 전신질환들을 중심으로 간에 나타날 수 있는 소견들을 간략히 기술하려 한다. 

1)   영양과 간

(1)  영양결핍

절대적으로 영양분의 섭취가 부족한 상태뿐 아니라 만성적인 설사, 흡수장애를 동반한 장질환 혹은 소모성 질환 등은 인체에 영양결핍을 초래한다. 이와 같이 영양이 결핍된 상태에서는 간에도 이상소견이 나타난다. 단백질 혹은 필수 아미노산이 부족한 식이를 장기간 투여함으로써 동물에서 간 괴사와 섬유조직의 증식을 유발하였다는 보고도 있는바 이는 전신 영양상태가 간에 직접적으로 질환을 일으킬 수 있음을 시사한다.

극단적인 단백질 결핍증인 콰시오커(Kwashiokor) 환자들의 경우, 간 특히 소엽 내 제 1구역에 심한 지방침착을 보인다. 즉, 식이 내 단백질의 결핍은 단백질의 합성에 관여하고 단백질 함유 효소와 관련된 대사작용이 주로 일어나는 간에 지대한 영향을 미치게 된다. 이와 같은 환자들에서는 인체의 지방 조직으로부터 지방의 유리가 촉진된다. 또한 glucose-6-phosphatase 등 포도당 대사에 관여하는 효소들의 활성도가 감소함으로써 간 내에 당원이 축적되고 탄수화물의 지방으로의 변환이 이루어져 간에 지방의 축적이 나타난다. 그러나 임상적으로는 이러한 지방성 변화가 간기능의 장애를 일으키지 않으며 대부분 간경변증으로 진행되지도 않는다. 혈청 검사상 혈청 단백질치의 감소를 보이고 중성지방치가 높아진다. 혈청 트란스아미나제치의 경미한 상승을 동반할 수도 있다.

(2)  비만

요즘 들어 일반인들을 대상으로 한 건강검진이 확대되면서 특이한 증상이나 질환 없이 혈청검사상 소위 ‘간염 수치’의 상승을 주소로 간 클리닉을 방문하는 이들이 많아졌다. 이 경우 몇몇 원인들을 감별해야 하겠으나 가장 흔한 원인으로서 체중과다를 잊지 말아야 한다. 대부분 혈청 트란스아미나제치가 경미하게 상승되어 있고 흔히 감마 글루타밀 트란스펩티다제치의 상승을 동반한다. 그러나 빌리루빈치나 알부민치 등의 여타 검사들은 정상인 경우가 대부분이다. 또한 혈청 콜레스테롤과 중성지방치의 상승도 두드러진다.

비만 환자들의 경우에는 다른 장기와 마찬가지로 간에도 지방이 침착된다. 이러한 변화는 체중과 비례하고 체중을 줄이면 사라진다. 일반적으로 비만에 의한 지방간은 간세포 괴사나 간섬유화를 일으키지 않는 것으로 알려져 왔으나, 일부 환자들에서는 특히 소엽 내 중심정맥 주위부 간괴사, 섬유조직 증식, 말로리체(Mallory body) 형성 혹은 다형핵 세포의 침윤 등을 나타내는 등 지방간염의 소견을 보여 알코올성 간염의 병리소견과 구별이 힘든 경우도 있다. 이와 같은 환자들은 지속적인 간세포 파괴와 간섬유화가 진행하여 간경변증을 일으킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 

(3)  루와이(Roux-en-Y) 위우회술

비만 치료로 시도되는 이 수술은 간에 심각한 질환을 일으킬 수 있다. 수술 후 2년 이내에 1 내지 17%의 환자들에서 알코올성 간질환과 매우 유사한 지방간염을 일으킨다. 조직학적으로 소엽 내 제 3구역에 염증 세포들이 침윤되고 간괴사를 일으키며 간섬유화도 빠르게 진행한다. 경우에 따라서는 이러한 변화가 매우 빨라 간부전증으로 사망할 수도 있다. 

이러한 환자들에서 심한 지방간염이 발생하는 것은, 수술에 의해 단백질 영양결핍증이 생겨 간에 지방이 축적된 상태에서 우회로 조성으로 생긴 소장의 맹관(blind
loop) 내에서 과증식한 장내 세균들이 영향을 미쳤을 것으로 생각되고 있다. 즉, 장내 세균의 증식으로 발생한 내독소(endotoxin)가 지방간염, 다시 말해 간세포 괴사와 간섬유화를 일으키고 그 진행을 촉진하는 것으로 보고되고 있다.

 (4)  비경구적 고영양 주입요법

최근 들어 비경구적 고영양 주입요법(TPN; total parenteral nutrition)의 치료법이 획기적으로 개선되어 그 빈도가 줄고 있으나, 원칙적으로 비경구적으로만 영양을 공급할 경우 일부 영양소의 결핍증이 발생할 개연성은 적지 않다. (그림 4) 정맥영양법 또는 고영양법으로 알려져 있는 비경구적 고영양 주입요법은 위장관이 폐쇄되거나, 경구 식이가 부적절하거나 또는 위험하여 정맥을 통해 단백질, 탄수화물 및 그 외 영양소를 고농축 용액으로 공급해주는 치료법이다. 용액을 오염시킬 수 있는 미생물 또는 미립자체를 제거하기 위해 특수필터가 부탁된 튜브를 통해서 주입되어야 한다. 지방이 부족한 비경구적 고영양 주입요법을 2주일 이상 시행할 경우, 혈청학적 검사상 트란스아미나제치의 상승, 알칼리성 포스파타제치의 상승 및 빌리루빈치의 경미한 상승이 흔히 관찰된다. 기초 식이만을 경구적으로 투여한 경우도 이와 유사하다. 이러한 환자들은 간 조직학적 검사상 지방간의 소견과 함께 문맥주위부 담즙 정체가 관찰된다.

이와 같은 변화는 아마도 식이 영양소의 불균형에 기인할 것으로 생각되지만 아직까지 그 기전은 명확히 밝혀지는 못한 실정이다. 비록 간기능 검사상 이상소견을 보인다 할지라도, 이 질환은 다른 합병증을 동반하지 않는 한 지속적으로 간세포 괴사를 유발하거나 간섬유화를 일으키지 않는 것으로 알려져 있다. 그러므로  이러한 간기능 장애가 영양요법을 중단해야 하는 이유가 되지는 못한다.

2)   대사질환과 간

대사질환이 간에 미치는 영향은 대단히 크다. 또한 대부분의 대사장애들이 간기능 이상을 초래할 수 있다. 대표적으로 구리 대사장애가 원인인 윌슨병, 철분 대사장애로 인한 혈색소증 및 heme의 생합성에 이상이 있어 발생하는 포르피린증 등은 심각한 간질환을 일으키는 대표적인 질환들이다. 이러한 질환들은 이미 앞 장에서 상술하였으므로 본 장에서는 기타 대사질환들 중 비교적 그 빈도가 높아 임상의들이 반드시 기억해야 하는 당뇨병과 갑상선 질환이 간에 미치는 영향들만을 기술하고자 한다.

(1)  당뇨병

당뇨병 환자들은 정상적인 혈당조절에 문제가 있어서 지속적으로 고혈당을 일으키고 이로 인하여 다양한 합병증을 겪게 된다. 인슐린 분비가 부족하거나 인슐린의 작용이 비정상적인 인슐린 저항성이 나타나는 것이 주된 원인이다.

당뇨병은 지방간을 일으키는 주요 원인들 중 하나이다. 대부분의 경우 간질환으로 인한 특이증상을 호소하지는 않으나 조절되지 않는 당뇨를 가진 환자들에서는 신체 검사상 간종대가 흔히 관찰되고 이는 간에 당원이나 지방이 축적되기 때문이다. 이런 경우 드물게 압통이 있을 수도 있다. 그러나 잘 조절되는 당뇨병 환자들의 경우에는 간종대의 빈도가 매우 낮다. 혈청학적 검사상 트란스아미나제치가 경미하게 상승되어 있고 흔히 감마 글루타밀 트란스펩티다제치의 상승을 동반한다. 또한 혈청 콜레스테롤과 중성지방치의 상승도 두드러진다. 그러나 대부분 빌리루빈치나 알부민치 등의 여타 검사들은 정상이다. 당뇨병이 완전히 조절되면 간종대가 사라지고 간기능 검사상 이상 소견들도 대부분 정상화된다.

당뇨병 환자들의 간은 glucose-6-phosphatase의 활성도가\ 높다. 또한 fructose-1,6-diphaphatase의 활성도도 높아 당신생(gluconeogenesis)도 촉진된다. 따라서, 포도당의 합성을 촉진하고 지속적으로 이를 혈액으로 방출한다. 조직학적으로 제 1형 당뇨병 환자들의 간은 다량의 당원 함유로 커져 있으나 간의 구조는 잘 유지되어 있다. 제 2형 당뇨병은 흔히 비만을 동반하고 간조직 내에 지방의 침착이 두드러진다. 이 경우 지방의 침착은 주로 소엽 내 제 1구역에서 발생하며 간섬유화 등의 변화는 드물다. 그러나 당뇨병에 의한 지방간의 경우도 간세포 괴사와 간섬유화를 동반하는 지방간염 형태를 보일 수도 있고 이 경우 간경변증으로 진행하기도 한다.

(2)  갑상선 기능항진증

갑상선 기능항진증 환자에 동반되는 간조직의 병리학적 변화는 일반적으로 비특이적이고 경미한 것으로 알려져 있다. 부검 예들을 대상으로 연구한 간조직의 변화는 그 빈도가 흔하고 그 정도도 매우 심한 것으로 보고되고 있으나, 이는 대상 예들이 치명적인 사례들이고 심부전증이나 각종 감염증 등을 동반한 사례들이 많이 포함되어 있어서 갑상선호르몬 그 자체에 의한 변화로 보기 힘들다. 갑상선 기능항진증 환자의 간은 조직학적으로 간세포 핵이나 세포질의 공포화, 핵 변형, 지방질 침착, 단핵구 침윤, 문맥 내  체 조직의 증가 혹은 중심정맥 확장 등의 비특이적 소견들을 보인다. 전자 현미경 소견 역시 미토콘드리아 수와 크기가 증가하고 활성 형질세망이 확장되고 그 수가 증가하며 세포질 내 당원이 감소하는 등 비특이적 소견 만을 보이는 것으로 알려져 있다.

이러한 간조직의 병리학적 변화를 유발시키는 데는 여러 기전들이 복합적으로 작용할 것으로 생각되고 있다. 즉, 간 혈류의 상대적 결핍으로 인한 저산소증, 영양결핍증, 갑상선호르몬의 직접 혹은 간접적인 영향, 갑상선 기능항진증에 흔히 동반되는 심부전증, 쇼크 혹은 감염증 등에 의한 간세포 손상 등이 모두 간의 구조적 및 기능적 장애를 초래할 수 있을 것으로 생각된다. 그러나 갑상선 기능항진증 자체로 인한 간세포 손상은 주로 상대적인 저산소증에 의한 간세포 특히 중심정맥 주위부의 손상에 기인할 것으로 여겨진다.

갑상선 기능항진증 환자에서는 드물지 않게 간기능검사상 이상 소견을 보인다. 즉, 혈청 빌리루빈치의 상승, 단백질 및 알부민치의 감소, 프로트롬빈 시간의 연장, 혈청 콜레스테롤치의 감소, 혈청 트란스아미나제 및 알칼리성 포스파타제치의 상승 등이 관찰된다. 그러나 이러한 변화들은 대부분 경미하고 갑상선 질환을 치료하면 정상화된다. 한편, 이러한 변화가 갑상선 기능항진증 자체에 의한 것인지 동반된 합병증에 의한 것인지를 구분할 필요가 있다. 더욱이 우리 나라와 같이 바이러스성 간염이 흔한 지역에서는 갑상선 기능항진증 환자들이 간염바이러스를 동시에 보유하고 있을 수 있으므로, 이 경우 간기능 이상이 간염바이러스에 의한 것인지 갑상선 기능항진증에 기인한 것인지를 감별하는 일은 매우 중요하다.

3)   면역질환과 간

면역질환을 가지고 있는 환자들에서 경미한 간기능 이상 혹은 간이나 비장종대 등이 발견되는 일은 드물지 않다. 그러나, 이런 경우라 할지라도, 면역질환이 간에 직접적으로 이상소견을 유발한 사례보다 이차적인 반응이나 변화로 인해 이상소견이 나타난 사례들이 상대적으로 흔하다. 혈액검사상으로는 일반적으로 혈청 글로불린치의 상승과 함께 경미한 알부민치의 감소를 보인다. 드물게 혈청 트란스아미나제 및 알칼리성 포스파타제치의 상승을 보이기도 한다.

(1)  결절성 다발동맥염

결절성 다발동맥염 (polyarteritis nodosa)은 간세동맥 색전증이 나타나기도 하고 간동맥류가 간동맥 조영술에 의해 발견되기도 한다. 또한 결절성 재생성 과증식증 (nodular regenerative hyperplasia)이 동반되는 경우도 있다.

B형 간염 바이러스는 면역 복합체의 형성을 통해 다발성 동맥염을 일으킬 수 있다. 그러므로, 다발성 동맥염이 진단된 경우, 우리 나라와 같이 B형 간염바이러스의 유병율이 높은 지역에서는 이러한 관련성을 우선적으로 고려하여야 할 것으로 보인다.

(2)  류마토이드 관절염 

류마토이드 관절염(rheumatoid arthritis) 환자들에서는 종종 간종대가 나타나고, 조직학적으로 쿠퍼세포 증식, 간 내 지방침착 혹은 국소성 간세포 괴사가 관찰된다. 혹은, 아밀로이드증이 동반되어 간조직 내 아밀로이드 침착을 보이는 경우도 있다. 간기능검사상 알칼리성 포스파타제치의 상승을 보이기도 한다. 

(3)  펠티 증후군

펠티(Felty) 증후군은 임상적으로 문맥압 항진증과 정맥류 출혈을 나타내며 간조직 검사상 림프구의 동양구조(sinusoid)내 침윤과 결절성 재생성 과증식증의 소견을 보인다. 그러나 간세포 괴사나 간섬유화의 증거는 없다.

(4)  복합 한성 글로불린혈증

복합 한성 글로불린혈증(Mixed cryoglobulinemia)을 보이는 환자들의 임상상은 매우 다양하다. 간과 관련하여 특이한 증상이나 징후를 보이지 않는 경우도 있고
간종대와 간 효소치의 상승을 보이기도 한다. 조직학적으로도 경미한 비특이적 소견에서부터 만성 간염이나 간경변증에 이르기까지 다양한 소견들을 나타낸다. 또한, 많은

바이러스성 간염과 원발성 담즙성 간경변증 환자에서 한성 글로불린혈증이 동반되므로 그 관련성을 반드시 점검할 필요가 있다.

(5)  전신성 홍반성 루프스

   전신성 홍반성 루프스(SLE: systemic lupus erythematosus) 환자에서는 간과 관련된 아무런 징후 없이 단순히 혈청 검사상 간 효소치의 상승을 보이는 경우가 드물지 않다. 루프스 환자들에서 혈청 빌리루빈치의 상승을 보이기도 하는데 이는 대부분 용혈에 의한 것이지 간기능 장애에 기인한 것은 아니다. 대부분 간조직 생검 상 이상소견을 보이지 않으나 드물게 만성간염의 소견을 나타내기도 한다. 이 질환을 가진 환자들의 혈액에서 루프스 항응고인자lupus anticoagulant)가 검출되는 경우, 혈액 응고에 의해 간정맥 혹은 대정맥 혈전증을 일으켜 버드-키아리 증후군의 원인이 되기도 한다.

(6)  아밀로이드증

인체의 여러 장기에 아밀로이드가 침착되는 전신질환인 아밀로이드증은 간 침범도 흔히 발생한다. 간에 미만성 침윤성 질환을 나타내기 때문에 혈청 생화학적 검사상 알칼리성 포스파타제 및 감마 글루타민 트란스펩티다제치의 상승이 두드러지나 트란스아미나제치의 상승은 동반되지 않거나 경미하다. 약 5%의 환자에서 황달이 나타나지만 간부전 증이나문맥압 항진증을 동반하는 사례는 드물다.  신체검사상 흔히 간비종대가 있으나 압통은 없다. 드물게 담즙정체증을 보일 수도 있는데 이 경우는 간 내 아밀로이드의 침착이 매우 심해 담즙의 원활한 흐름을 방해하기 때문이며 따라서 그 예후는 매우 불량하다. 흔히 신장질환, 즉 단백뇨나 신증후군 혹은 신부전증을 동반할 수도 있다.

간조직 생검에 의해 확진할 수 있다. 물론 보다 안전한 방법은 직장 점막 생검으로 아밀로이드 침착을 확인하는 방법이다. 이 경우도 물론 출혈의 위험이 있지만 우려할 만큼은 아닌 것으로 알려져 있어 간 생검보다 상대적으로 안전하다. 조직을 콩고 레드(Congo red) 혹은 메틸 바이올렛(methyl violet)으로 염색하면 적색을 띠는 아밀로이드를 확인할 수 있다. 또한, 콩고 레드로 염색된 아밀로이드는 편광 현미경하에서 녹색의 섬유질 물질로 확인된다. 간소엽 내 제1 및 제2 구역에 아밀로이드 침착이 심하고 간세포 괴사는 발생하지 않는다. 이 질환으로 진단된 환자는 보통 진단 후 수 년 내에 사망하지만 간부전증으로 사망하지는 않는다.