간기능 검사법 (3)

간기능 검사법 (3)

3)    담즙정체를 반영하는 혈청 효소들

담즙정체란 담관을 통한 담즙의 배설이 원활치 못하여 간에 빌리루빈이 축적되고 이어서 혈액과 소변에 발라루빈이 넘쳐나는 상태를 말한다. 담즙정체는, 빌리루빈이 간세포에 흡수되고 접합과정을 통해 접합형 빌리루빈으로 대사되었으나 담도세관(bile canaliculus)으로 베설되지 못하거나 (intrahepatic cholestasis; 간내 담즙정체), 담관이 폐쇄되어 장으로 배출되지 못하는 경우 (extrahepatic cholestasis; 간외 담즙정체)에 발생할 수 있다.

담즙 정체의 원인은 매우 다양하다. 임상적으로 그 원인을 감별하는 일은 매우 중요하다. 드물지 않게, 원인에 따라 적절한 치료를 시행함으로써 문제를 해결할 수 있기 때문이다. 그러므로, 담즙정체가 발견되었을 때 의료진과 환자들은 온 힘을 다해 그 원인을 진단하기 위해 최선의 노력을 다해야 한다.

담즙정체의 원인을 찾아내는 첫 단계는 담즙정체의 유무와 그 정도를 파악하는 일이다. 이를 위해 다양한 검사법들을 동원해야 하겠지만, 저자는 경험을 통해 간기능검사가 가장 중요한 단서를 풍부하게 제공한다고 생각한다. 즉 병력청취와 신체검사에 이어 간기능검사를 신속히 시행하여 꼼꼼하게 분석해야 한다.

          담즙정체의 유무와 정도를 진단하는데 유용한 간기능검사 항목들은 알칼리성 포스파타제 (ALP; alkaline phosphatase), 감마 글루타밀 트란스펩티다제 (g-GTP; gamma-glutamyl transpeptidase) 및 5’-누클레오펩티다제 (5NP; 5’-nucleopeptidase)이다. (개요 16)

(1)  알칼리성 포스파타제 

알칼리성 포스파타제(ALP; alkaline phosphatase)는 우리 몸의 여러 조직에 광범위하게 분포한다. 골조직을 이루는 골아세포(osteoblast), 간세포의 담즙세관막, 소장 점막의 브러시 보더(brush border), 신장의 근위세관, 태반 및 백혈구 등에 포함되어 있다. 이 효소는 정상적으로도 혈청에서 검출되는데 주로 간, 골격 및 소장에서 유래한다. 소아에서는 이 효소의 혈청 내 활성도가 높은데 이는 성장속도와 비례하며 이들은 대부분 골조직으로부터 유래한다. 또한 임산부의 경우도 태반에서 유래한 알칼리성 포스파타제 때문에 정상의 두 배 정도로 높은 활성도를 나타낸다. 성인에서는 일반적으로 남자가 여자보다 높은 값을 보이지만 60세가 넘으면 비슷해지거나 오히려 여자에서 더 높은 값을 나타낸다. (개요 17)

혈청 알칼리성 포스파타제치는 간담도계 질환이 있을 때 흔히 상승하나 골조직, 신장 및 소장 질환이 있을 경우도 높은 수치를 나타낼 수 있다. 혈청 ALP치의 현저한 상승이 발견되어 처음에 간담도질환이 있지 않나 하는 의심을 받던 환자에서 단계적으로 여러 가지 검사들을 시행한 끝에 진단이 어려운 소장내 종양을 찾아냈던 사례도 있다. 그러므로, 혈청 ALP치가 높은 경우에는 우선 이 효소가 간담도에서 유래했는지를 밝힐 필요가 있다. 이 효소의 유래를 확인하기 위해서는 동위효소(isoenzyme)를 세분화하는 방법을 사용하기도 한다. 혹은, 간에서만 유리되는 다른 효소들 즉 5’-누클레오티다제(5’-nucleotidase) 혹은 감마 글루타밀 트란스펩티다제(gamma-glutamyl transpeptidase) 등을 동시에 측정하여 상승된 혈청 알칼리성 포스파타제가 간에서 유래한 것인지 여부를 확인할 수 있다. (개요 18)

간담도 질환들 중에 혈청 알칼리성 포스파타제치의 상승이 가장 두드러지는 경우는 담즙정체를 일으키는 질병들이다. 담도 폐쇄를 일으키는 악성 혹은 양성 종양, 총담관 담석, 경화성 담관염 혹은 담도 협착 등과 같이 간외 담즙정체를 일으키는 질환들과 약물관련성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 이식간의 거부반응 및 알코올성 지방괴사 등에 의한 간내 담즙정체가 있을 때 이 효소의 혈청 치는 현저하게 상승한다. 약 75% 이상의 환자들이 정상의 4배 이상 알칼리성 포스파타제치의 상승을 나타낸다. (개요 19)

바이러스성 간염, 간경변증, 아밀로이드증 같은 침윤성 질환 및 신부전증에 의한 간손상 등이 있을 때에도 혈청 알칼리성 포스파타제치의 상승이
관찰되지만 그 정도는 정상의 3배를 넘지 않는 것이 보통이다. (개요 20)

혈청 알칼리성 포스파타제치의 상승 정도가 다른 간기능검사 항목, 즉, 혈청 트란스아미나제치 등에 비해 월등히 높을 경우엔 담석이나 종양에 의한 담도 폐쇄, 사르코이드증(sarcoidosis)이나 아밀로이드증, 간결핵, 간농양, 전이성 종양 등과 같은 침윤성 질환들을 의심해야 한다. 더욱이 몇몇 암들은 스스로 이 효소를 분비하여(secrete) 혈청 치를 크게 상승시키기도 한다. (개요 21)

비특이적으로 혈청 알칼리성 포스파타제치를 상승시키는 경우도 있는데, 호즈킨병(Hodgkin’s disease), 골수양 화생(myeloid metaplasia), 울혈성 심부전증, 복강내 감염증 및 골수염 등이 이에 해당한다.

(2)  감마 글루타밀 트란스펩티다제 

혈청 감마 글루타밀 트란스펩티다제(r-GTP: gamma-glutamyl transpeptidase)치는 간담도 질환이 있을 때에 상승하므로 담즙정체나 간세포 질환 환자의 선별과 감별진단에 이용할 수 있다. 특히 이 효소의 혈청 치는, 혈청 ALP치와 다르게, 4세 이상의 소아와 임산부에서 비특이적으로
상승하지 않기 때문에 혈청 알칼리성 포스파타제치와 함께 상보적(complementary)으로 이용할 수 있다. (개요 22)

이 효소의 혈청 값은 주로 간담도 및 췌장 질환이 있을 때 상승한다. 간담도 질환 환자에서 이 효소치는 알칼리성 포스파타제 및 5’-누클레오티다제치의 상승과 비례하여 상승한다. 그러므로, 혈청 알칼리성 포스파타제치가 상승하였을 때 이것이 간담도 질환에 의한 것인지를 감별하는데 가장 널리 사용되고 있다. 또한 감마 글루타밀 트란스펩티다제는 알코올의 과다섭취나 약물 남용 환자들에서, 다른 간기능검사 수치가 정상인 경우에도, 혈청 값의 상승을 보일 수 있으므로 이들의 선별검사로 이용되기도 한다. 이 경우는 간세포 내 미소체에 있는 효소의 양이 증가함으로써 이 효소의 혈청 값이 상승한 것이기 때문에 혈청 알칼리성 포스파타제치의 상승과 비례하지 않는다. 즉, 혈청 글루타민산-파이루빈산 트란스아미나제치나 알칼리성 포스파타제치에 비하여 감마 글루타밀 트란스펩티다제치만 상승되거나 현저하게 상승한 경우는 알코올성 간질환을 강력하게 의심해야 한다.

혈청 감마 글루타밀 트란스펩티다제치는 원발성 및 전이성 간암 환자에서도 상승할 수 있다. 그러나, 이 경우 예민도가 높은 편이 아니어서 임상적으로 사용할 때 주의하여야 한다.

(3)  5’-누클레오티다제

5’-누클레오티다제(5’-nucleotidasie)는 주로 간내 담즙세관과 동양구조의 형질막에 존재한다. 이 효소의 혈청 값은 나이에 따라 차이가 있다. 소아에서는 낮고 성인이 되면서 증가하여 50세 이상이 되면 일정한 값에 도달한다.

간담도 질환이 있을 때 혈청 5’-누클레오티다제치는 알칼리성 포스파타제치와 비례하여 상승한다. 이는 이 두 효소들의 간내 위치가 유사하기 때문이다. 그러므로 간내 혹은 간외 담도 폐쇄, 침윤성 간질환 혹은 간 속 공간 점유 병소의 진단에 모두 유용한 검사들이다. 그러나 5’-누클레오티다제는
알칼리성 포스파타제치에 비해 골조직을 비롯한 다른 조직으로부터의 비특이적 상승이 적기 때문에 간 실질 질환과 담도 폐쇄성 질환에 의한 황달을 감별하는데 보다 유용할 수 있다. 

4)      간의 합성 능력을 반영하는 검사

앞에서 상술한 바와 같이, 간은 다양한 단백질을 비롯하여 인체에 필수적인 물질들을 합성하는데 핵심적인 역할을 하는 장소이다. 그러므로, 간의 합성 능력을 검사하고 평가하는 일은 간기능검사의 중요한 부분을 차지한다. 특히 간기능이 현저하게 부족해진 후에야 마지막으로 간의 합성 능력이 저하되기 때문에 간부전증이 심한 환자를 선별하는데 이용할 수 있다. 그럼으로써, 이런 환자들에게 치명적인 합병증의 발생하는 일을 예방할
수 있다. 또한, 간부전증 환자의 치료 경과 중에 간기능 개선 여부를 추적 관찰하는데 매우 유용하게 시행하는 검사이다.

간의 합성능을 검사하는 데에는 혈청 알부민치, 혈청 콜레스테롤치 그리고 프로트롬빈 시간이 이용된다. 물론 드물게 다른 단백질의 혈장 농도를 이용하여 간세포의 합성 능력을 평가하기도 한다. (개요 23)

(1)  알부민

알부민은 인체의 혈장 단백질 중 가장 많은 양을 차지한다. 알부민은 간에서만 생산된다. 그렇기 때문에 간기능이 저하되었을 때 혈청 알부민치가 저하되는 것은 당연한 일이다. 정상 혈청 알부민치는 3.5 내지 5.2g/dL이다. 그리고, 평균적으로 매일 15g(200mg/kg/d)의 알부민을 합성하고, 성인의
몸 전체에 있는 알부민의 양은 300 내지 500g이다. 알부민은 약 20일의 긴 반감기를 가지고 있어서 매일 전체의 4% 가량이 몸에서 사라진다. (개요 24)

혈청 알부민치는 합성 및 분해 속도와 신체 내 분포에 따라 결정된다. 간에서 일어나는 알부민 합성은 영양상태, 혈장 삼투압, 신체의
염증 그리고 부신 피질 혹은 갑상선 호르몬들에 의해 그 속도가 증감된다. (개요 25)

혈청 알부민치는 급성 바이러스성 간염, 약물관련성 간염 혹은 폐쇄성 황달 환자들과 같이 아직까지 간의 합성 능력이 많이 보존된 경우에는 간기능검사 결과 정상 수치를 나타내는 경우가 많다. 그러나, 간경변증과 같은 만성 간질환이나 심한 급성 간부전같이 간의 합성 능력이 심하게 저하된 환자에서는 흔히 알부민치가 저하된다. 또한, 알코올 중독자나 만성 염증성 질환을 가진 환자 혹은 영양실조 환자들에서도 저알부민혈증을 관찰할 수 있는데, 이는 이들에게서 영양실조로 인해 간의 알부민 합성량이 적어지기 때문이다. 한편, 신증후군, 만성 염증 그리고 단백상실성 장병증(protein-losing enteropathy) 등의 환자들의 경우에는 간질환이 없음에도 불구하고 저알부민혈증을 보인다. 이 경우에는 알부민의 합성에는 문제가 없지만 합성된 알부민이 혈관 밖의 공간으로 빠져나가거나 알부민의 분해 속도가 빨라서 혈액 내 알부민의 농도가 낮아지고 저알부민혈증이 발생한다. (개요 26)

(2)  프로트롬빈 시간

혈액응고는 매우 복잡한 과정을 거치는 일련의 과정이다. 이 과정에는 최소한 13개의 응고 인자들이 관여하는데 제 I, II, V, VII, IX, X, XII 및 XIII인자가 간에서 합성된다. 그러므로, 간세포의 기능장애가 있을 때 이들 응고인자들의 합성량이 줄어들고 그에 따라 혈액응고 시간의 지연이 나타나리라는 것은 쉽게 짐작할 수 있다. 이러한 이상소견을 파악하는데 가장 널리 사용하는 검사가 프로트롬빈 시간이다. 이 검사는 제 I, II, V, VII 및 X인자에 의해 영향을 받는다. 결과는 프로트롬빈이 트롬빈으로 변하는데 걸리는 시간(초)혹은 그 시간과 대조 혈장의 그것과의 비(퍼센트)로 표시한다. 

프로트롬빈 시간의 지연은 간질환 이외에 다양한 선천성 응고인자 결핍증, 응고인자의 소모성 질환 그리고 이에 영향을 끼치는 약물 복용 시에도 관찰될 수 있기 때문에, 프로트롬빈 시간의 지연이 발견되었을 때에는 그 해석에 주의를 필요로 한다.

프로트롬빈 시간을 지연시키는 기전은 크게 두 가지이다. 첫째, 폐쇄성 황달 환자에서와 같이 비타민 K의 흡수장애로 혈액내 비타민 K 농도가 낮아지기 때문이고, 둘째, 간담도 질환이 있을 때와 같이 간세포의 기능이 저하되어 효과적으로 비타민 K를 이용하지 못해 제 II, VII. IX및 X 응고인자가 제대로 합성되지 못하기 때문이다. 이 두 가지 기전에 의한 프로트롬빈 시단의 지연은 간단한 검사로 감별할 수 있다. 정맥을 통해 비타민 K를 투여한 후 변화를 비교함으로써 구별할 수 있다. 즉, 5 내지 10mg의 비타민 K1을 정맥을 통해 투여하고 24시간 후에 프로트롬빈 시간을 측정하여 그것이 정상화되었거나 최소한 30% 이상 호전되면 간세포의 기능은 정상인 것으로 판단한다. (개요 27)

간기능검사 항목들 중 프로트롬빈 시간은 간질환을 선별하거나 진단하는데 예민한 검사가 아니다. 간경변증 환자에서 간의 합성 능력이 심하게 저하되었을 때에야 비로소 프로트롬빈 시간의 지연이 나타난다. 그러나, 급성 간손상이나 대상부전 간경변증 환자의 경과 관찰이나 예후 판정에 크게 도움을 받을 수 있는 검사 항목이다. 특히 이 검사는 간기능이 심하게 저하된 간질환 환자의 출혈 위험도를 판단하는데 크게 도움이 된다. 그렇기 때문에 간 생검이나 외과적 처치를 할 경우 출혈의 가능성을 예측하고 이를 예방하는데 중요한 지침을 제공한다.

(3)  콜레스테롤 

심한 급성 및 만성 간부전증이 발생하면 콜레스테롤 합성이 감소하여 혈중 콜레스테롤치가 낮아진다. 그리고, 회복기가 되면 혈청 콜레스테롤치는 다시 상승하여 정상화한다. 그러나, 혈청 콜레스테롤치는 간질환뿐 아니라 어떤 원인으로든지 영양결핍증이 동반된 경우에도 낮아질 수 있다.

담즙정체가 있는 환자들에서는 혈청 콜레스테롤치가 상승하고 중성지방도 증가한다. 콜레스테롤 에스테르(ester) 역시 증가하나 전체에서 차지하는 비율은 감소한다. 이는 혈중 레시틴 콜레스테롤 아실트란스페라제(LCAT)치가 감소하기 때문이다. 또한 비정상 지단백질인 지단백질X가 발견되는데
이는 자유형 콜레스테롤과 레시틴이 혈액 내에 함유되어 있기 때문이며 전자현미경 검사상 이층 판으로 나타난다.

(4)  기타 단백질들

알부민과 혈액응고 인자 이외에도 면역 글로불린을 제외하고 많은 혈장 단백질들이 간에서 합성된다. 따라서, 간세포의 합성 능력이 비정상일 때 여러 단백질들의 혈장 내 농도가 낮아진다. 여러 가지 단백질 중에서 그 동안 임상적으로 관심을 받아온 것들은 알파-1-항트립신, 합토글로빈, 세룰로플라스민, 트란스페린 및 혈청 보체, 등이다. (개요 28) 그러나 이들 중 일부는 급성기 반응물질이기 때문에 급성 염증이 있을 때 간기능 이상과 무관하게 일시적으로 상승할 수 있다.

5)     기타 간기능검사

(1)  아미노산 대사

아미노산은 식이에 의해서 섭취되거나 조직이 파괴될 때 생성되어 혈액을 통해 간에 도달한 후 대사된다. 간기능이 저하되면 인체에 아미노산이 많아지고 이에 따라 아미노산뇨증과 일부 아미노산혈증이 발생한다. 그러나, 실험적으로 이러한 임상적인 소견을 보이기 위해서는 최소한 85%이상의 간세포 기능을 감소해야 한다. 즉 심한 간기능 부전이 있을 때에만 아미노산 대사장애가 나타난다.

간기능 장애가 있으면 일반적 혹은 선택적 아미노산뇨증이 나타난다. 급성 간부전증 환자에서 특히 시스틴과 티로신의 소변을 통한 배설이 증가하는 환자들이 드물지 않은데, 이런 경우 환자의 예후는 매우 나쁘다. 또한, 간부전증 환자에서는 흔히 방향족 아미노산 즉 티로신, 페닐알라닌 및 메티오닌의 혈중 농도가 증가하고 지방족 아미노산인 발린, 류신 및 이소류신은 감소한다. 이런 변화는 간세포의 기능장애, 문맥전신계 측부순환, 고인슐린혈증 및 고글루카곤혈증에 기인한다.

(2)  지질 및 지단백질 대사

앞에서 콜레스테롤 검사에 대해 기술한 바 있지만 일반적인 지질과 지단백질 대사를 정리할 목적으로 다시 요약한다.

심한 급성 및 만성 간부전증이 있으면 콜레스테롤의 합성이 감소하여 혈중 콜레스테롤치가 떨어진다. 물론 회복기에 들어서면 혈청 콜레스테롤치는 다시 상승하여 정상화한다. 그러나 혈청 콜레스테롤치는 간질환뿐 아니라 어떤 원인으로든지 영양결핍증이 동반된 경우에도 낮아질 수 있다.

담즙정체가 있는 환자들에서는 혈청 콜레스테롤치가 상승하고 중성지방도 증가한다. 콜레스테롤 에스테르 역시 증가하나 전체에서 차지하는 비율은 감소한다. 이는 혈중 레시틴 콜레스테롤 아실트란스페라제(LCAT)치가 감소하기 때문이다. 또한 비정상 지단백질인 지단백질X가 발견되는데 이는 자유형 콜레스테롤과 레시틴이 혈중에 함유되기 때문이며 전자현미경상 이층 판으로 나타난다.

(3)  탄수화물 대사

간은 포도당을 비롯한 탄수화물 대사에 매우 중요한 장기이다. 따라서 급성 간부전증 환자에서는 혈당치가 급격히 떨어져 심한 저혈당으로 치명적인 합병증을 초래할 수도 있다. 만성 간부전증에서는 이런 현상이 흔치 않으나 급성기 환자에서 저혈당이 발생할 수도 있다.

만성 간질환 환자들 중에는 경구 혹은 경정맥 당부하 시험에서 비정상 소견을 나타내는 예들이 드물지 않다. 이들은 상대적 인슐린 저항성을 보이며 종종 당뇨병을 동반하기도 한다.